EGFR-TKI 引起皮膚毒性的處理

EGFR-TKI 引起皮膚毒性的處理
Acneiform rash (papulopustular rash) 痤瘡皮疹 ¨	¨ 1 級︰ 丘疹和膿皰覆蓋 < 10%的體表面積 (BSA) 和無症狀的瘙癢或壓痛。	¨ 續用 EGFR-TKI 依目前劑量 ¨ 局部 steroids or calcineurin inhibitors 或交替局部 antibiotics b.i.d. ¨ 避免含酒精的藥膏
	¨ 2 級︰ 丘疹和膿皰覆蓋 10%-30%的體表面積 (BSA)和有或無症狀的瘙癢或壓痛;影響社會心理層面的和日常生活活動受限 ( ADL) 。	¨ 續用 EGFR-TKI 維持目前劑量 ¨ 口服 抗生素 4-6 wks ¨ 局部 steroids or calcineurin inhibitors 或交替局部 antibiotics b.i.d. ¨ 局部 antibiotics 如果有膿皰 ¨ 瘙癢可給Antihistamines
	¨ 3 級︰ 丘疹/膿皰覆蓋 > 30%的體表面積 (BSA)和有或無症狀的瘙癢或壓痛;自理日常生活能力受限和口服抗生素用於局部重覆感染。	¨ 停用 EGFR-TKI 和 再使用時減量或延長給藥間隔，當皮膚副作用已改善至2級。將病人轉至能處理藥物引起皮膚副作用專家。 ¨ 投與口服抗生素 6 wks 如果懷疑感染 (黃色硬皮、 膿性分泌物或皮膚/鼻孔疼痛）: → 換至口服/靜脈廣效抗生素/ Gram-negative cover antibiotics → 考慮皮膚擦拭進行細菌培養 ¨ prednisolone 0.5 mg/kg/d for 1 wk
	¨ 4 級︰丘疹和膿皰覆蓋不管占多少體表面積 (BSA)，有或無症狀的瘙癢或壓痛;有廣泛的重覆感染，需伴隨有靜脈抗生素，危及生命。	¨ 停用 EGFR-TKI 同時給 intravenous antibiotics ¨ 將口服抗生素換成廣效抗生素/ Gram-negative cover ¨考慮皮膚擦拭進行細菌培養

Xeroderma (also known as xerosis or dry skin) 皮膚乾燥 ¨	¨ 1 級︰ 乾燥，粗糙，或有鱗屑的皮膚 < 10% 體表面積，無紅斑或皮膚瘙癢。	o  續用 EGFR-TKI 維持目前劑量 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要
	¨ 2級: 乾燥，粗糙，或有鱗屑的皮膚佔10-30% 體表面積， 有紅斑或皮膚瘙癢; 工具性日常生活活動受限.	o  續用 EGFR-TKI 維持原劑量 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要 o  如果皮膚有濕疹出現，可考慮局部類固醇治療
	¨3級: 乾燥，粗糙，或有鱗屑的皮膚佔 >30% 體表面積， 有皮膚瘙癢; 自理日常生活活動受限。	o  中斷EGFR-TKI 治療。 等病人皮膚乾燥等級恢復至2級以下，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要 o  如果皮膚有濕疹出現，可考慮局部類固醇一天兩次 o  如果皮膚瘙癢，可考慮給 Antihistamines。

頭髮改變Hair changes ¨

無特別的分級系統

¨ 如果頭髮的變化伴隨有膿皰出現，就以痤瘡皮疹方式治療. ¨ 無疤痕性禿髮，可用局部 minoxidil 2% or 5% solution ¨ 疤痕性禿髮通常源自延長的嚴重發炎的續發事件，可用高強度的局部 corticosteroid solution 或抗生素 ¨ 捲曲或厚厚的睫毛可能導致結膜炎或眼睛的刺激，這可能需要眼科醫生諮詢

Pruritus 皮膚搔癢 ¨	¨ 1級︰ 輕度或局部發癢;需局部治療。	o  續用 EGFR-TKI 維持原劑量. o  局部止癢藥 o  敷冰塊或擦乳液 o  給口服antihistamines
	¨2級: 強烈或大範圍發癢;間歇性;抓癢會引起皮膚的變化 （例如 : 水腫、丘疹性荨麻疹、 表皮脫落、 苔蘚化、 滲液/結痂）；工具性日常生活活動受限；需給口服藥止癢
	¨ Grade 3: 強烈或大範圍發癢;持續性; 自理日常生活活動受限或睡眠受限;需給口服 corticosteroids 或 immunosuppressants	o  中斷EGFR-TKI 治療。 副作用恢復至2級以下，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要 o  使用局部止癢劑 ( CB strong ointment 需要時用, 或 pramoxine 1%或 doxepin 5% cream q.i.d.) o  敷冰塊或擦乳液 o  給口服 antihistamines, g-aminobutyric acid agonists (gabapentin or pregabalin), aprepitant or doxepin o  如失眠，可給有鎮靜作用 antihistamines 。

Paronychia 甲溝炎 ¨	¨  1 級︰甲溝床水腫或紅斑，角質層被破壞。	o  續用 EGFR-TKI 維持劑量，不良反應可能很快升至2級。 o  局部必使用 ultrapotent steroids 或 antiseptics or antibiotics or topical anti-inflammatory agents 。 o  溫水浸泡會有幫助 o  轉至皮膚科醫師進行進一步評估處理,包括使用 potassium permanganate 預防式浸泡
	¨ 2級: 需局部處理; 口服 : 如 antibiotic, antifungal, or antiviral); 甲溝床水腫或紅斑且疼痛; 與分泌或指甲與指甲板分離有關; 工具性日常生活活動受限.	o  續用 EGFR-TKI 維持原劑量 o  開始治療, 包括口服 doxycycline, minocycline, or cephalexin o  局部必須使用 antibiotics and/or antiseptics o  如長出肉芽組織，Apply silver nitrate 20% weekly or 冷凍治療 ( cryotherapy)或其他化學/電燒療法。
	¨ 3 級: 外科介入或使用針劑抗生素; 自理日常生活活動受限	o  停止 EGFR-TKI 治療。副作用恢復至2級以下，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔。若沒改善，轉診至皮膚科。 o  拭膿，進行細菌培養，投以口服 cephalexin, doxycycline, or minocycline. o  如有cellulitis ，給予靜脈注射抗生素 o  續用 topical antibiotics and/or antiseptics o  如長出肉芽組織，Apply silver nitrate 20% weekly or 冷凍治療 ( cryotherapy)或其他化學/電燒療法。 o  考慮拔指甲

Stomatitis and mucositis 粘膜炎 ¨	¨  1級: 口腔紅斑	¨ 續用 EGFR-TKI 維持原劑量 ¨ Apply 0.9% saline or sodium bicarbonate 漱口 ¨用非酒精性或 antiseptic 漱口 (chlorhexidine or betadine mouthwash) ¨ Apply topical anesthetics, mucosal coating agents, and/or benzydamine HCI用於緩解疼痛 ¨ 預防 fungal, viral, and/or bacterial 感染 ¨ 用局部或全身性antimicrobials 治療感染 ¨ 如無感染，如有需要，可用局部steroids
	¨ 2 級: 片狀潰瘍或假膜性seudomembranes.
	¨ 3 級: 融合性潰瘍或假膜性pseudomembranes 潰瘍;輕微外傷出血。	¨ 停止 EGFR-TKI 治療。副作用恢復至2級以下(grade≤2)，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔。 ¨ 局部使用 anesthetics, mucosal coating agents, and/or benzydamine HCI 用於緩解疼痛 ¨ 用局部或全身性antimicrobials 治療感染，考慮專科醫師建議 ¨ 明智使用 topical steroids
	¨ 4 級: 組織壞死; 明顯自發性出血; 危及生命	¨ EGFR-TKI 馬上停用 ¨ 轉至專科醫師評估 (考慮可能 Stevens Johnson syndrome) ¨ 馬上住院. 給予適當止痛與營養支持 ¨ 完全康復後，經小心評估後，才能重新再給 EGFR-TKI ¨ 明智使用 topical steroids

2^nd part 可以選擇的藥物 

Topical steroids ¨ hydrocortisone acetate 1% (吉舒乳膏 Hydrocortisone Cream 10gm) ¨ hydrocortisone acetate 1% (皮質醇軟膏 Cort. S. Ointment 50gm) ¨ betamethasone valerate 0.06% (臨得隆乳膏 Rinderon-V Cream 5gm)	Oral antibiotic ¨ minocycline 100 mg q.d. to b.i.d (伯力黴素 Borymycin Capsule) ¨ doxycycline 100 mg q.d. to b.i.d
	Antihistamines ¨ levocetirizine (驅異樂 Xyzal Tablet 5mg q.d)  ¨ Fexofenadine (艾來 Allegra Tablet 60 mg b.i.d)
Topical calcineurin inhibitors ¨ tacrolimus 0.1% ointment b.i.d. (普特皮軟膏 Protopic ointment 5gm, 10gm, 30gm) ¨ pimecrolimus 1% cream b.i.d. (醫立妥乳膏 Elidel cream 10gm, 15gm, 30gm)	Topical antipruritics ¨ CB strong ointment q.i.d (強力施美 5gm) ¨ pramoxine 1% q.i.d. (敏膚淨乳膏 hydroxine 15gm (+hydrocortisone 2.5%)) ¨ doxepin 5% cream q.i.d.
Topical antibiotics ¨ clindamycin 1-2% (Taiwan gel only) ¨ metronidazole 1% (Taiwan gel only) ¨ tetracycline 1% (鹽酸四環素眼藥膏 Tetracycline HCl Oph Ointment 5gm) ¨ fusidic acid 2% (膚即淨乳膏 Fucidin Cream 5gm)	Potent or ultrapotent topical steroids: ¨ fluocinonide 0.05% cream (妥膚淨親水軟膏 Topsym Cream 5gm) ¨ desoximetasone 0.25% (拭皮爽軟膏 Esperson ointment 5gm, 10gm) ¨ betamethasone valerate 0.1 % ¨ clobetasol propionate 0.05 % ointment (戴摩膚軟膏 Dermovate Ointment 25gm)

作者:方麗華資深臨床藥師、陳曉藥師

Reference : 
Chu, C., Chen, K., Wen-Cheng Chang, J., Wei, Y., Lee, C. and Wang, W. (2017). Taiwanese Dermatological Association consensus for the prevention and management of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-related skin toxicities. Journal of the Formosan Medical Association.