第一章: 標靶藥物發展歷史與分子生物概論 (作者: 方麗華臨床藥師)
細胞分裂是由一系列嚴密控制的流程來完成的。這些流程取決於一些基因的正常轉錄（transcription）與翻譯（translation）。如果這些流程出現異常，則可導致細胞生長的失控。現在認為人類基因組大約有30,000個基因，少部分基因在腫瘤的預防、發生與進展方面起著十分重要的作用。在許多不同類型的惡性腫瘤中，這些基因出現功能異常或功能喪失。癌細胞的發生是來自及DNA結構上的改變，例如核苷酸的取代(substitution)，插入(insertion)，和刪除(deletion) 造成基因突變。
對於已鑑別出的基因，可根據它們在細胞中的正常功能，分為如下：
1. 第一類基因是它們的蛋白質產物能刺激或提高細胞的分裂能力與生存能力。這一類基因還包括那些能抑制細胞死亡從而在腫瘤生長上起了一定作用的基因。這類基因的正常“版本”叫做原癌基因（proto-oncogenes）。然而，這類基因的“突變” 版本或“受損”版本則成了癌基因（oncogenes）。常見原癌基因有HER-2/Neu、RAS、MYC、SRC、RET, Telomerase(端粒酶)、BCL-2、EGFR
原癌基因(proto-oncogene): 是細胞內廣泛存在的一類基因，其表達產物是控制細胞生長、分化和信息傳遞的正常組成，但在某些條件下，如病毒感染、化學致癌物或輻射造成原癌基因在數量、結構或位置發生異常而轉變成癌基因。原癌基因的活化的機轉有
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突變引發蛋白結構與功能變化。如Ras是很重要的原癌基因，單一核苷酸突變(single nucleotide change
glycine-> proline )就可將原癌基因變成致癌基因。
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基因擴增導致拷貝數增加。如HER2過多表現的乳癌
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病毒基因插入成為啟動子，誘導癌基因的轉錄增加。如C-myc。
2. 第二類基因是它們的蛋白質產物能直接或間接阻止細胞分裂或導致細胞死亡的腫瘤抑制基因（tumor suppressors）。抑癌基因有p53、視網膜母細胞瘤基因(Rb)、APC、BRCA)。
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APC在功能上可以視為一種抑癌基因(tumor
suppressor gene)。 研究顯示APC 蛋白會透過促進成熟大腸黏膜細胞的凋亡(apoptosis)，而使得大腸黏膜細胞的汰舊速度加快。 一旦APC 基因發生突變導致蛋白功能失活，則大腸黏膜細胞族群不發生凋亡，最終造成腫瘤的發生。如APC基因(所轉譯的蛋白共有2843個胺基酸，80%以上的腸癌的病人有基因突變)。
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P53是最早發現的腫瘤抑制基因所編碼的蛋白之一。 p53蛋白能調節細胞週期，促使細胞出現凋亡或細胞衰老（cell
senescence）等現象，從而避免細胞癌變發生。 p53蛋白能保持基因組的穩定性，避免或減少突變的發生。因此被稱為基因組守護者。
3. Epigenetic 表現遺傳修飾異常。如DNA內的組織蛋白 Histone, 表觀遺傳上的DNA
methylation 。
4. 雜合性缺失（Loss of heterozygosity，縮寫LoH）是指一種使某特定基因缺失的基因組變化。人類體細胞皆有兩套基因組，分別來自父母的染色體；每份基因組包含大約30億個鹼基。人們多數基因組上的位置都是一致的，但一小部分存在差異，這種差異通常是含有兩種鹼基中二選一（例如A或G），而這些位點被稱為“單核苷酸多態性”，英文常簡寫為SNP。當來自父母的基因組拷貝在這些多態性區域（即SNP）上有不同的鹼基，則該區域具有雜合性。體細胞內的染色體大多成對，使得SNP位置有可能出現雜合現象。但是，某一親本某區域的的拷貝有時可能丟失，以致於某一SNP位置只有一份拷貝而無法具有雜合性，此之謂“雜合性缺失”。
癌症中經常發現有雜合性缺失，在缺失區域常常發現腫瘤抑制基因亦缺失：但是一份腫瘤抑制基因的缺失往往並不會引起癌症，因為另一份拷貝中的染色體對往往仍然存有這一基因，因而人們仍然可以在一份帶有腫瘤抑制基因的拷貝丟失後仍然保持健康；然而，另一染色體對上的基因卻可能因為點突變而失去作用，使得腫瘤抑制基因失效，而啟動了癌症的發生。而癌細胞基因組不穩定的特性或基因突變，也被廣泛應用於抗癌治療中。如BRCA2 雜合性缺失。
5. 染色體基因錯位互換造成基因融合，產生的的融合蛋白引發癌細胞不斷增生如慢性骨髓白血病的Bcr-Abl、EML4-ALK 融合基因有關非小細胞肺癌、NTRK (Neurotrophic tropomyosin receptor kinase) 基因融合造成的各類的罕見癌症。
6. DNA 錯配修復 (MMR, DNA
mismatch repair) 是一種系統，用於識別和修復在 DNA 複製和重組過程中可能出現的鹼基的錯誤插入、缺失和錯誤摻入，以及修復某些形式的 DNA 損傷。許多腫瘤發生於無法進行錯配修復，有錯配修復缺乏，免疫治療是目前有效的處理藥物。
西元2000年，在各國的通力合作下，完成了人類基因的定序草圖，而接續人類基因圖譜的解碼，也將疾病的治療由化學進入分子時代，分子的時代也等同信息時代的來臨，也終於等到標靶藥物的上市。第一個標靶藥物出現於2000年的Glivec，它終結了慢性骨髓白血病的骨髓移植，骨髓幹細胞移植是當時唯一可治癒的方法。但Glivec 好處是沒有移植死亡的風險，缺點是需要終生服藥。標靶的作用點都在癌細胞的信息傳遞上，卻無法根除身體內造成癌細胞的原始基因，原則上只能延長生命的存活。當某一個信息被阻斷後，癌細胞也會另尋求存活之路，走另外一條信息傳遞路線。所以各類的標靶藥物用過一段時間後，就會發生抗藥性，於是藥廠也就源源不絕開發不同世代的藥物。標靶藥物可先粗分為兩大類，大分子的單株抗體作用於細胞表面與各式各樣細胞內訊息傳遞的小分子，用於阻斷細胞外與細胞內的訊息傳導。
許多人有錯誤的觀念，認為標靶是安全的。這是錯誤觀點，每一種標靶藥物都有其副作用。都需要小心監測與副作用也有個別的處理方法。
目前除了化療藥物有機會根絕癌症，但屬標靶藥物內的免疫藥物也漸有這種態勢，可以治癒癌症。但其他類標靶藥物只是阻斷動能或細胞內訊號的傳導，表示癌細胞也會進行演化，將來標靶藥物因產生抗藥性，而必需換藥。所以慢性骨髓白血病、肺癌EGFR、乳癌Her2、肺癌ALK 為標靶藥物都有不斷迭代藥品出現。