急性排斥（又稱移植物對抗宿主疾病； GVHD），發生於移植後，主要是捐贈者的免疫細胞（主要是T細胞），不認識移植病人的細胞。通過識別抗原來攻擊病人的各個器官所發生的免疫反應。也稱為急性移植物抗宿主病。它是以發病時間來區分，急性排斥(GVHD)是指發生在造血幹細胞移植後100天內，而慢性GVHD是指發生在100天後。然而，近年來臨床指引，提出了根據症狀的特徵進行診斷而不再以發病時間。以人類白血球抗原不相容的非血親移植、周邊血幹細胞移植發生急性GVHD的風險最高。
症狀
皮膚是急性排斥(GVHD)的最常見症狀，開始症狀大都從手掌和腳掌開始，紅斑和瘙癢通常會出現在四肢和軀幹上。如果情況惡化，它可能會發展成水泡或全身性紅皮症。消化道胃腸道的症狀包括噁心時間延長、食慾不振和水瀉。嚴重的情況下，嚴重水樣腹瀉會導致血便和麻痺性腸阻塞。肝臟排斥(GVHD)由於主要是膽道細胞受損而出現黃疸，會有膽紅素、ALP和γ-GTP指數升高。許多急性GVHD會在移植後2-4週內發生，並且主要針對皮膚、胃腸道和肝臟。
檢查/診斷
急性GVHD的診斷主要基於組織病理學的發現。例如，皮膚GVHD，可進行皮膚切片檢查；胃腸道GVHD，需進行上或下消化道內鏡檢查，並對胃腸粘膜進行切片檢查。胃腸道GVHD需要排除是巨大細胞病毒所引起腸炎特別重要，因為兩者的治療是互斥的。如果懷疑是肝臟GVHD，可進行肝臟切片檢查。這些檢查在臨床上很難執行，除非必要，一般都會依臨床表現，先行治療。肝臟GVHD相對罕見，也很少單獨發生，大多病例都是皮膚和胃腸道發生GVHD後，總膽紅素和ALP升高才發生肝臟排斥。在移植後的早期階段（尤其是在移植後30天之內），必需鑑別診斷是肝中央靜脈阻塞（VOD / SOS）或藥物引起的肝損傷。急性GVHD的嚴重程度（級別）是根據每個器官的嚴重受損程度（階段）來進行加權評估。一般而言對II級以上的急性GVHD需要進行全身類固醇治療。
皮膚排斥
在移植後處於免疫抑制狀態時，臨床過程中會出現各種形式的皮膚症狀。
必須掌握皮疹的出現時間，並將能區分病毒感染，藥疹。皮膚排發生的時間相對較快，通常首先出現在面部，手掌，腳掌和前胸，並出現在皮膚的相對較軟的部分，例如腹部，前臂和大腿內側。皮疹的類型包括紅斑，丘疹，凸起，出血點紅斑和毛孔性紅糠疹（英語：Pityriasis rubra pilaris)，嚴重時會出現水皰和表皮脫落。 與皮疹相關的症狀包括灼熱、刺痛、瘙癢和疼痛，並且由於熱刺激或淋浴產生的水壓會使症狀加重。
第2階段以上的皮疹，局部使用類固醇可以減輕皮膚症狀。從具有強烈抗炎作用到具有弱抗炎作用的外用類固醇共有七種分級；對於具有強烈炎症的皮疹，應使用最強或非常強度的類固醇，但由於皮膚薄的地方，應使用中等強度。開始先清潔要塗抹的區域，並按照指定的時間進行，並薄薄地塗抹。由於長期使用強效類固醇通常會導致表皮變薄，因此紅疹症狀消失後，將轉而僅使用保濕劑治療。
如果診斷出高於II級以上的急性GVHD，包括皮膚症狀，應給予口服或針劑的類固醇或增加免疫抑製劑的劑量。在這種情況下，請避免使用局部類固醇，並加強保濕護理。重要的是要仔細觀察皮膚症狀的特徵和變化，根據症狀適當選擇護理方法。醫生治療和護理之間的合作可以幫助緩解皮膚疾病。主要的皮膚症狀包括灼熱痛和疼痛、瘙癢、皮膚脫皮、水泡和滲出液傷口。在經常使用的手掌或施加壓力的鞋底上出現紅斑常會引起灼燒和疼痛感，這可能會干擾日常生活。瘙癢引起的抓痕會進一步增強了周圍神經的損傷而引起的瘙癢。抓傷的皮膚的損害可引起繼發感染。
治療
急性GVHD的主要治療方法是全身皮質類固醇（methylprednisolone, MP）。開始治療可望達到約60％至70％反應。如果MP 的作用不完全或無效，則可轉至二線治療。如果對類固醇治療無效，GVHD的預後相對很差。目前二線治療方法，尚未建立標準療法。 但目前已有許多藥物可試。
預防
預防急性GVHD，主要是用免疫抑制劑，如ATG(抗胸腺免疫球蛋白)、Cyckosporin (環孢靈）、MMF(山喜多)、Methotrexate (滅殺除癌)或全身放射照射治療。預防GVHD的免疫抑制劑，其使用取決於幹細胞的來源和病人潛在疾病。近年來一直在增加的HLA半倍體移植，通常在移植後會使用大量的環磷醯胺 (Cyclophosphamide）。
|
症狀
|
|
|
灼熱感、疼痛
|
1.
普拿疼用來緩和症狀
2.
減少摩擦刺激:戴棉布手套，腳穿厚襪子。穿有防震沒凹凸的鞋子。
3.
減少洗澡與淋浴熱刺激。
|
|
搔癢感
|
1.
防皮膚乾燥與保濕。含10%~30%尿素(Urea)類之軟膏：尿素(Urea)是一種水溶性成份，除了有保濕的功效外，還具有軟化角質之功能，因此含有尿素的護膚品常用來治療皮膚的乾燥角化，很多潤手霜中都含有尿素成分。
保濕劑的選擇 (如舒特膚保濕乳液) 無色素無香料
- 成分單純安全性高（少使用過多的植萃及精油成分） - 溫和度高刺激性低 - 低致敏性防腐配方（最好不使用會釋放微量甲醛的防腐劑及MI/MCI） - 價格合理及品牌信賴度高
2.
類固醇藥膏：能有效止癢減緩發炎的症狀。臉部使用低強度類固醇藥膏來緩解症狀，其它效價較強之類固醇，可用於身體上排斥嚴重的部位。可加上抗組織胺緩解搔癢。(太嚴重時，可口服或靜脈注射類固醇)
3.
剪短指甲，用指腹輕拍或塗藥膏。
|
|
皮膚剝離
|
1.
不要直接使用膠帶，用網狀或彈性繃帶固定。
2.
用生理食鹽水洗淨傷口。
3.
使用保濕外用軟膏
4.
如果皮膚大量剝落，以矽膠為基礎的醫用去粘劑。
|
|
水皰
|
1.
小水皰，無需刺破，身體會自行吸收。
2.
大水皰，用細針將水吸出。
3.
防止皮膚由於抽吸壓力和摩擦而脫皮，敷上紗布保護。
|
|
體液滲出
|
1.
感染風險高，滲出液用生理食鹽水清洗，用無菌黏著性之矽膠網狀敷料（mepitel）。Mepitel
對傷口表面之黏著性低，傷口滲液可通過此層敷料由第二層敷料吸收。
|
局部類固醇相對強度:
|
Group I
|
Super-high potency
(超強度)
|
Clobetasol propionate 0.05%
|
|
Group II
|
High potency
(高強度)
|
Elomet® Ointment 0.1%. (Mometasone furoate).
Fluocinonide 0.05%
|
|
Group III
|
Medium-High Potency
(中高度)
|
Triamcinolone acetate ointment
0.1%
|
|
Group IV
|
Medium Potency
(中度)
|
-Elomet® Cream 0.1%. (Mometasone furoate).
-Betamethasone
valerate 0.06%
|
|
Group V
|
Medium-Low Potency
(中低強度)
|
|
|
Group VI
|
Low Potency
(低度)
|
|
|
Group VII
|
Lowest Potency
(最低度)
|
Hydrocortisone acetate 1%
Hydrocortisone 1%
|
慢性排斥
慢性GVHD（移植物對抗宿主病）來自捐贈者的的免疫細胞在移植後期識別出病人（接受者）不是自己的抗原，而攻擊病人身體各個器官所造成的免疫反應。因發生在100天後，也稱為慢性移植物對抗宿主病。慢性GVHD的症狀可發生在多種器官，並且表現出與自體免疫性疾病相似的病理。它會在長時間內反復發作和緩解，主要發生在皮膚，肝臟和分泌腺組織中，也造成移植後生活品質下降的主要原因。
檢查與診斷
慢性GVHD的診斷基於美國衛生研究院(NIH)標準，慢性GVHD可以通過以下任何一種方法進行診斷。（1）至少有一個臨床身體徵狀診斷（一種典型的臨床發現，僅憑此一項就可以診斷出慢性GVHD)。（2）至少一種由病理學檢查能支持的症狀（僅臨床表現不是特異性的，因此無法確定慢性GVHD。因此，需要進行病理學檢查，血液檢查，其他器官病變等也需要考慮）。
慢性排斥的常見症狀、預防與處理
The
2014 Ancillary Therapy and supportive Care Working Group report
|
皮膚、指甲與頭髮方面
|
|
|
症狀
|
·
皮膚色素沉積及白斑夾雜
·
紅色丘疹、鱗屑，或皮膚變厚、變緊（硬皮症）
·
皮膚癢、乾燥
·
指甲易斷裂
·
汗液減少，易出現體溫高及中暑
·
頭皮與體毛變稀少，易斷裂
|
|
預防
|
·
防曬是最重要的，可以避免皮膚慢性排斥與皮膚癌的發生
·
穿長袖避免陽光直接曝曬（10:00 AM - 4:00 PM 儘量不要出門）
·
擦防曬劑：防曬係數 >25，能隔離 90%以上的 UVA 及 99% 以上的 UVB 紫外線。
·
進行適度的皮膚保濕，亦能降低癢與乾燥感（清水並不具保濕效果）
·
淋浴時間不宜過久（十分鐘以上）
·
避開光敏感藥物:voriconazole
|
|
處理
|
·
完整的皮膚
·
平常塗抹保濕潤膚乳液或乳霜可以減少搔癢
·
如有慢性排斥的紅疹，則可使用含類固醇的乳膏
·
臉、腋下、腹股溝用低強度類固醇乳膏（吉舒乳膏 Hydrocortisone 1%，一天二次），可長期使用。
·
脖子以下可使用中強度的類固醇乳膏（Betamethasone 0.06% 臨得隆藥霜或 Fluocinonide 0.05% 妥膚淨親水軟膏，一天二次）
·
洗澡後使用，擦完類固醇再擦乳液，可使類固醇的療效更長久
·
強效 clobestasol dipropionate 0.05% 使用不超過2星期
·
外用類固醇的使用不超過四星期
·
局部美白劑（發炎後色素沉殿）：Tretinoin and Steroids
·
如果類固醇無效，考慮局部免疫抑制劑（Pimecrolimus, Tacrolimus
0.1%（小孩用0.03%） ointment，一天二次）
·
使用類固醇中，可能發生皮屑芽孢菌性毛囊炎(pityrosporum
folliculitis)。類似毛曩炎，是一種表淺性的黴菌感染。治療仁山利2%，擦在身上2小時後，1天3次再洗掉。
·
關節僵硬或攣縮
·
深部肌肉、筋膜按摩，以改善關節運動範圍
·
伸展運動，以改善全關節運動
·
對有潰瘍皮膚
·
進行傷口清理、細菌培養、局部擦抗生素藥膏、傷口覆蓋保護膜等
|
|
口腔黏膜與唾液方面
|
|
|
症狀
|
·
口乾，對熱、冷、刺激性、酸性食物、薄荷、碳酸飲料敏感
·
兩頰口內與舌頭有帶狀白斑，似扁平苔蘚
·
疼痛性潰瘍
·
吞厭困難、味覺改變
·
齲齒
|
|
預防
|
·
定期檢視，檢查是否有感染（單純疱疹、人類乳頭狀瘤病毒、念珠菌）與惡性腫瘤（移植約三年後，口腔內的可疑白斑）
|
|
處理
|
·
輕微與中度的粘膜疾病
·
局部使用中高強度的類固醇（Fluocinonide 0.05%，一天2-3次，塗藥後30分鐘內勿飲食）或Clobetasol (0.05%
gel), Betamethasone dipropionate(0.05%gel)。
·
全口使用輕中度的局部性類固醇
·
泡製 Dexamethasone
·
Budesonide nasal 64 mcg 每天一至兩次
·
Fluticasone 50mcg aqueous nasal qd or
bid spray（鼻噴劑，但用於口腔），副作用：口腔念珠菌感染。
·
Viscous Lidocaine (2%
solution) mixed with Kaolin/Pectin (1:1): 口含/吐掉 5 mL 需要時使用。
·
常用的局部性藥物
·
局部止痛劑：Benzydamine spray（直接噴在潰瘍處），4% Lidocaine 漱口
·
局部類固醇：Betamethasone dipropionate oral
spray 0.05%（Salcoat capsule for spray）
·
局部免疫抑制劑：Tacrolimus 0.1% ointment（患部要先擦乾，一天2-3次）
·
局部病灶注射治療：以上方法皆無效時，考慮會診耳鼻喉科醫師，使用高強度的類固醇施打於患部（Triamcinolone , 0.3-0.4 mL for
·
局部口含 Cyclosporine
·
唾液腺疾病
·
Scodyl dental gel 預防齲齒
·
多小口喝水或使用人工唾液
·
唾液促進劑（人工唾液，嚼無糖口香糖或糖果）。
·
使用溫和無刺激牙膏
·
口服藥物 Pilocarpine 5
·
口周圍與口內組織硬化疾病
·
局部病灶注射治療（Triamcinolone, 0.3-0.4 mL for
·
酸逆流
·
PPI (氫離子幫浦阻斷劑)
|
|
眼睛及淚液方面
|
|
|
症狀
|
·
乾眼症
·
畏光，有灼熱、疼痛感，甚至會造成角膜潰瘍及感染
|
|
預防
|
·
預防光線照射，可以避免排斥惡化
·
定期檢查是否有感染、白內障、眼壓增加的情形
|
|
處理
|
·
每天使用人工淚液或凝膠（不含防腐劑），保持眼內濕潤
·
白天點人工淚液或凝膠，晚上點保濕眼藥膏
·
長期使用時建議用不含防腐劑的人工淚液來保濕，如：麗眼舒單支裝點眼液，可每1-2小時點一次，依眼睛舒適度需要（Refresh Plus 0.5%，維康有賣）。 或Hydroxypropyl cellulose ( Artelac 0.32%)
·
晚上睡覺時可以帶眼罩。儘量使環境維持較高濕度
·
如果還持續有排斥症狀（角膜破損），可用類固醇眼藥水（Fluorometholone
0.1% 2-4次/day or Prednisolone 1% 2-4次/day）、環孢靈眼藥水（Cyclosporin 0.05% bid）、或淚小管成形術。
·
Pilocarpine (5 mg tablets): 5-10 mg orally 3 times
daily.
|
|
胃腸道與肝臟膽道方面
|
|
|
症狀
|
·
厭食、吞嚥困難、噁心、嘔吐
·
不正常的腸蠕動與腸道狹窄
·
體重下降
·
肝指數（GOT、GPT）上升、黃膽
|
|
預防
|
·
使用 Ursodeoxycholic acid 250
|
|
處理
|
·
輕腹瀉（飲食、藥物，或細菌過度生長相關）
·
修改飲食配方
·
胰臟酶替代（Protase EC 膠囊與餐一起服用）
·
含乳糖酶或乳糖酶製品
·
體重減輕
·
可諮詢營養師
|
|
肺與呼吸道方面
|
|
|
症狀
|
·
可能會有通氣不暢、氣喘、咳嗽、呼吸困難等情形
|
|
預防
|
·
監測感染 (肺囊蟲肺炎、病毒、黴菌、細菌等)；避免感染可減少肺的傷害
·
移植後的第一年，每三個月考慮評估肺功能
·
避免頻繁出入公眾場所，以及避免與有呼吸道症狀的人接觸
|
|
處理
|
·
輕閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎合併器質化肺炎（Bronchiolitis
obliterans、Bronchiolitis
obliterans organizing pneumonitis）
·
類固醇吸入劑與氣管擴張劑
·
Fluticasone, azithromycin 250mg tiw,
montelukast 10mg qd
·
使用吸入性類固醇與支氣管擴張劑
·
肺功能復健
·
使用氧氣（若正常情況下氧氣飽和度<87%）
·
嚴重肺部排斥，有時需要考慮到肺臟移植的可能性
|
|
外陰部與陰道方面 發生率20%-50%(男性陰莖與包皮尚未有清楚建議。)
|
|
|
症狀
|
·
外陰不適、排尿困難，乾燥，一觸會痛，性交困難 。
|
|
預防
|
·
定期檢視，是否有雌性激素缺乏、感染（單純疱疹、人類乳頭狀瘤病毒、細菌、黴菌感染) 或惡性腫瘤的現象 。
|
|
處理
|
·
外陰部不適
·
避免機械和化學刺激物（如肥皂和女性陰道盥洗產品）
·
用溫水清洗生殖器部位，讓空氣流通，清潔時由前向後擦拭
·
外陰部可擦潤膚乳（不要擦到陰道）
·
使用水基性潤滑劑
·
外陰陰道症狀和低雌激素狀態
·
局部外用雌激素/加上陰道擴張器（擴張器僅適用於有陰道症狀）
·
局部治療外陰與陰道的慢性排斥
·
使用高或超高強度皮質類固醇
·
Clobetasol gel 0.05% (陰道)，一天1-2次，使用12週 (於第2、6、12週時檢查療效)
·
Betamethasone dipropionate augmented 凝膠 (陰道)或 軟膏 (外陰部)，一天1-2次，使用12週
·
Tacrolimus ointment 0.1% (外陰部) (需由婦科醫師執行)
·
Clindamycin+corticosteroid (Rinderon
0.05%) 可用於陰道內治療。
·
如果陰道黏連或陰道完全閉塞，可先進行陰道黏連剝離術後，再進行6個月的擴張器治療
|
|
神經系統方面
|
|
|
預防
|
·
監測環孢靈血中濃度、控制血壓、電解質的補充
|
|
處理
|
·
肌無力和周邊神經病變
·
神經性疼痛可以發生在沒有皮疹下的皮膚，在帶狀皰疹病毒（VZV）發生前
·
重症肌無力和多發性肌炎
·
在免疫抑制藥物正在逐漸調降下時好發
·
該綜合徵狀有眼瞼下垂、眼外肌肉無力、面部和四肢近端無力，有
anti-acetylcholine 受體的抗體出現
·
多發性肌炎，通常是近端肌肉無力
·
會診神經科醫師進行後續的診斷與治療。
·
神經痛藥物
·
Tricyclic antidepressants (eg, amitriptyline)
·
SSRI (eg, citalopram)
·
Anticonvulsants (eg, gabapentin, pregabalin)
·
Bracing/splinting
·
Surgical release
·
Baclofen
·
Clonazepam or diazepam (用於晚上或睡前)
·
Rehabilitation medicine (PM&R, PT/OT, orthotics)
·
Plasmapheresis for TTP
·
IVIG
|
|
感染症方面
|
|
|
預防
|
·
細菌、病毒、黴菌的預防或治療
·
評估免疫的重建狀態，建議開始疫苗的施打
免疫球蛋白
-移植 90 天後，血液中的 IgG levels 低於< 400 mg/dL，可施打免疫球蛋白，降低感染機會。
巨大細胞病毒 (CMV)
l
如果捐贈者與病人都為CMV陰性，無需追蹤與給藥預防。
l
CMV血清反應為陽性 (不管是捐贈者或接受者)
○
之前無 CMV感染: CMV 血清檢驗每 1 到 4星期
○
曾發生CMV感染或疾病: 前100天，每周監測 CMV 血清病毒量
|
|
骨骼肌肉方面
|
|
|
症狀
|
·
肌肉抽搐、虛弱
·
關節僵硬，活動受限制
·
髖關節壞死
|
|
預防
|
·
注意關節的活動範圍是否下降
·
骨密度追蹤、補充鈣與 Vitamin D
·
停經婦女、鈣與維生素 D 缺乏都屬高危險群
·
物理治療與復健
·
Bisphosphonates（雙磷酸鹽）為臨床上治療骨質疏鬆的藥物
|
|
處理
|
·
若有以下情形時，可考慮抗骨質流失的治療
·
如果類固醇使用超過 3 個月
·
雖停掉類固醇但 T score ≦
-1.5
·
藥物
·
Calcium replacement: 1000-1500mg/day
·
Vitamin D replacement: 400-800IU/day
·
Osteoporosis:
·
Bisphosphonate or hormonal
replacement
·
Teriparatide, denosumab
|
|
筋膜炎、肌肉攣縮，和類固醇相關的肌無力方面
|
|
|
處理
|
·
物理療法：進行定量關節可動範圍的測量、提供病人伸展運動，並監測進展
·
回診，評估關節可動範圍
·
每日在家做伸展運動
·
每週 2-3 次伸展物理治療
·
類固醇引起肌無力和功能失調
·
加強：等長，等張，等速運動
·
運動耐力訓練：有氧運動，應逐步增加運動時間，不增加心跳
·
照會復健科醫師
|
|
精神方面
|
|
|
症狀
|
|
|
處理
|
·
當有認知缺陷以致無法工作、或中斷日常活動和有安全顧慮，移植已超過一年的病人，應接受神經心理測驗和復建
·
如有憂鬱、焦慮、疼痛，請轉介身心科醫師或其他專科醫師
·
如有身體形象、性功能和疲勞等問題，可經由支持與認知行為治療得到改善
|
作者: 方麗華 信治癌中心醫院臨床藥師
P.A. Carpenter et al. National Institutes of Health Consensus Development
Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease:
V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biology of
Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1167-1187