癌症標靶藥物治療大分類Target therapy classification (一 )單株抗體命名篇

                                   作者  方麗華臨床藥師 

在各國的通力合作下，西元2000年，在各國的通力合作下，完成了人類基因的定序草圖，而接續人類基因圖譜的解碼，也將疾病的治療由化學進入分子時代，分子的時代也等同信息時代的來臨，也終於等到標靶藥物的上市。第一個標靶藥物出現於2000年的Glivec，它終結了慢性骨髓白血病的骨髓移植，骨髓幹細胞移植是當時唯一可治癒的方法。但Glivec 好處是沒有移植死亡的風險，缺點是需要終生服藥。標靶的作用點都在癌細胞的信息傳遞上，卻無法根除身體內造成癌細胞的原始基因，原則上只能延長生命的存活。當某一個信息被阻斷後，癌細胞也會另尋求存活之路，走另外一條信息傳遞路線。所以各類的標靶藥物用過一段時間後，就會發生抗藥性，於是藥廠也就源源不絕開發不同世代的藥物。標靶藥物可先粗分為兩大類，大分子的單株抗體作用於細胞表面與各式各樣細胞內訊息傳遞小分子，用於阻斷細胞外與細胞內的訊息傳導。

 

癌細胞的發生是來自及DNA結構上的改變造成基因得突變，例如核苷酸的取代(substitution)，插入(insertion)，和刪除(deletion)。

👯     原癌基因(proto-oncogene): 是細胞內廣泛存在的一類基因，其表達產物是控制細胞生長、分化和信息傳遞的正常組成，但在某些條件下，如病毒感染、化學致癌物或輻射造成原癌基因在數量、結構或位置發生異常而轉變成癌基因。原癌基因的活化的機轉有四。原癌基因 有HER-2/Neu、RAS、MYC、SRC、Telomerase(端粒酶)、BCL-2、EGFR

 

1.  突變引發蛋白結構與功能變化。如Ras是很重要的原癌基因，但單一核苷酸突變(single nucleotide change glycine-> proline )就將原癌基因變成致癌基因。

2.  基因擴增導致拷貝數增加。如HER2過多表現的乳癌  

3.  染色體易位使癌基因轉錄增加或表達蛋白結構異常。如Bcr-Abl、NTRK

4.  病毒基因插入成為啟動子，誘導癌基因的轉錄增加。如C-myc。

 

👯 抑癌基因(p53、視網膜母細胞瘤基因(Rb)、APC、BRCA))失掉主要活性

1.  突變導致蛋白功能失活。如APC基因有2843胺基酸，80%以上的腸癌的病人，有此基因突變。(Wnt-B-catenin) 

2.  基因缺失如 CDKN2A 是cycline-dependent kinase inhibitor抑制細胞週期、P53是最早發現的腫瘤抑制基因所編碼的蛋白之一。 p53蛋白能調節細胞週期，促使細胞出現凋亡或細胞衰老（cell senescence）等現象，從而避免細胞癌變發生。 p53蛋白能保持基因組的穩定性，避免或減少突變的發生。因此被稱為基因組守護者。

3.  表現遺傳修飾異常。如DNA內的組織蛋白 Histone, 表觀遺傳上的DNA methylation

4.  雜合性缺失 。(Loss of Heterozygosity in BRCA1 and BRCA2 Genes )

 

由於基因組不穩定，造成了致癌基因(oncogene)的活化與抑癌基因(tumor suppressor gene)被抑制，而啟動了癌症的發生。而癌細胞基因組不穩定的特性或基因突變，也被廣泛應用於抗癌治療中。

另外是基因錯位互換造成基因融合，產生的的融合蛋白引發癌細胞不斷增生如慢性骨髓白血病的Bcr-Abl、EML4-ALK 融合基因有關非小細胞肺癌、NTRK (Neurotrophic tropomyosin receptor kinase) 基因融合造成的各類的罕見癌症。

 許多人有錯誤的觀念，認為標靶是安全的。這是錯誤觀點，每一種標靶藥物都有其副作用。都需要小心監測與副作用也有個別的處理方法。

  目前除了化療藥物有機會根絕癌症，但屬標靶藥物內的免疫藥物也漸有這種態勢，但需要長期服藥，一旦有了抗藥性，就需要換藥。所以慢性骨髓白血病、肺癌EGFR、ALK 都有不斷迭代藥品出現。

  首先先簡略介紹標靶藥物的獨特命名方式。(Hum Antibodies. 2019; 27(1): 37–51.Published online 2018 Dec 3. Prepublished online 2018 Jul 23. )

Monoclonal antibodies (單株抗體)會以人源化的程度與靶點來命名
人源化程度
-xi-	嵌合
-xizu-	嵌合-人源化
-zu-	人源化
-u-	全人類
標靶點
-b/ba/bac		細菌感染 ibalizumab (ANTIRETROVIRAL) , Raxibacumab
-am(i)		Serum amyloidosis protein
-ci/c-		心血管, 全身循環 Alirocumab (降血脂,全人) Idarucizumab (reversal of dabigatran ), bevacizumab, caplacizumab (anti-Von willebrand factor), Ramucirumab
-f(u)/fung-		真菌感染
-gros-		Skeletal muscle mass related growth factor/receptor
-ki-		白介素 canakinumab (interleukin 1), Guselkumab (intreleukin-23治療乾癬), Ixekizumab (interleukin 17A) , Risankizumab (interleukin-23), Secukinumab (interleukin 17A) :  ankylosing spondylitis, psoriasis),Tildrakizumab (interleukin-23), Ustekinumab ( interleukin 12 and interleukin 23, psoriatic arthritis)
-le/les-		炎症病變 : alemtuzumab  (炎症病變腫瘤人源化)
-li/l-		免疫調解 : adalimumab (TMF), basilixumab, Belimumab, Brodalumab (IL-17receptor), daclizumab (interleukine 2) , Dupilumab (interleukin-4)receptor , Eculizumab (complement inhibitor), Golimumab (TNF), infliximab (TNF), Lanadelumab (kallikrein),Ocrelizumab (CD20), Ravulizumab (complement inhibitor), Sarilumab (interleukin 6 receptor), Vedolizumab (selective adhesion-molecule), nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab, Durvalumab, Ipilimumab,
-ne/n-		神經系統
-so/os/s		骨科 : Denosumab,
-tox/toxa-		毒素 Bezlotoxumab (clostridioides ), Obiltoxaximab (anthrax)  解毒劑
-tu/t-		腫瘤 rituximab (CD20),cetuximab (EGFR), ofatumumab, teprotumumab (thyroid Ca), blinatumomab (CD/19/CD3), daratumumab (CD38), Elotuzumab (SLAM-7), Dinutuximab (GD2), Gemtuzumab, ibrutumomab ( CD20-zevalin Y-90), Inotuzumab (CD22), Sacituzumab (Trop-2)
-vi/v-		病毒 palivizumab (RSV),
例外		Ranibizumab (AMD) 相關性黃斑部退化 (agerelated macular degeneration, AMD

綠色部分指單株抗體癌症標靶治療藥物

EGFR-TKI 引起皮膚毒性的處理

EGFR-TKI 引起皮膚毒性的處理
Acneiform rash (papulopustular rash) 痤瘡皮疹 ¨	¨ 1 級︰ 丘疹和膿皰覆蓋 < 10%的體表面積 (BSA) 和無症狀的瘙癢或壓痛。	¨ 續用 EGFR-TKI 依目前劑量 ¨ 局部 steroids or calcineurin inhibitors 或交替局部 antibiotics b.i.d. ¨ 避免含酒精的藥膏
	¨ 2 級︰ 丘疹和膿皰覆蓋 10%-30%的體表面積 (BSA)和有或無症狀的瘙癢或壓痛;影響社會心理層面的和日常生活活動受限 ( ADL) 。	¨ 續用 EGFR-TKI 維持目前劑量 ¨ 口服 抗生素 4-6 wks ¨ 局部 steroids or calcineurin inhibitors 或交替局部 antibiotics b.i.d. ¨ 局部 antibiotics 如果有膿皰 ¨ 瘙癢可給Antihistamines
	¨ 3 級︰ 丘疹/膿皰覆蓋 > 30%的體表面積 (BSA)和有或無症狀的瘙癢或壓痛;自理日常生活能力受限和口服抗生素用於局部重覆感染。	¨ 停用 EGFR-TKI 和 再使用時減量或延長給藥間隔，當皮膚副作用已改善至2級。將病人轉至能處理藥物引起皮膚副作用專家。 ¨ 投與口服抗生素 6 wks 如果懷疑感染 (黃色硬皮、 膿性分泌物或皮膚/鼻孔疼痛）: → 換至口服/靜脈廣效抗生素/ Gram-negative cover antibiotics → 考慮皮膚擦拭進行細菌培養 ¨ prednisolone 0.5 mg/kg/d for 1 wk
	¨ 4 級︰丘疹和膿皰覆蓋不管占多少體表面積 (BSA)，有或無症狀的瘙癢或壓痛;有廣泛的重覆感染，需伴隨有靜脈抗生素，危及生命。	¨ 停用 EGFR-TKI 同時給 intravenous antibiotics ¨ 將口服抗生素換成廣效抗生素/ Gram-negative cover ¨考慮皮膚擦拭進行細菌培養

Xeroderma (also known as xerosis or dry skin) 皮膚乾燥 ¨	¨ 1 級︰ 乾燥，粗糙，或有鱗屑的皮膚 < 10% 體表面積，無紅斑或皮膚瘙癢。	o  續用 EGFR-TKI 維持目前劑量 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要
	¨ 2級: 乾燥，粗糙，或有鱗屑的皮膚佔10-30% 體表面積， 有紅斑或皮膚瘙癢; 工具性日常生活活動受限.	o  續用 EGFR-TKI 維持原劑量 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要 o  如果皮膚有濕疹出現，可考慮局部類固醇治療
	¨3級: 乾燥，粗糙，或有鱗屑的皮膚佔 >30% 體表面積， 有皮膚瘙癢; 自理日常生活活動受限。	o  中斷EGFR-TKI 治療。 等病人皮膚乾燥等級恢復至2級以下，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要 o  如果皮膚有濕疹出現，可考慮局部類固醇一天兩次 o  如果皮膚瘙癢，可考慮給 Antihistamines。

頭髮改變Hair changes ¨

無特別的分級系統

¨ 如果頭髮的變化伴隨有膿皰出現，就以痤瘡皮疹方式治療. ¨ 無疤痕性禿髮，可用局部 minoxidil 2% or 5% solution ¨ 疤痕性禿髮通常源自延長的嚴重發炎的續發事件，可用高強度的局部 corticosteroid solution 或抗生素 ¨ 捲曲或厚厚的睫毛可能導致結膜炎或眼睛的刺激，這可能需要眼科醫生諮詢

Pruritus 皮膚搔癢 ¨	¨ 1級︰ 輕度或局部發癢;需局部治療。	o  續用 EGFR-TKI 維持原劑量. o  局部止癢藥 o  敷冰塊或擦乳液 o  給口服antihistamines
	¨2級: 強烈或大範圍發癢;間歇性;抓癢會引起皮膚的變化 （例如 : 水腫、丘疹性荨麻疹、 表皮脫落、 苔蘚化、 滲液/結痂）；工具性日常生活活動受限；需給口服藥止癢
	¨ Grade 3: 強烈或大範圍發癢;持續性; 自理日常生活活動受限或睡眠受限;需給口服 corticosteroids 或 immunosuppressants	o  中斷EGFR-TKI 治療。 副作用恢復至2級以下，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔 o  臉/身體擦保濕乳液或乳霜一天兩次或多次 o  擦保濕乳霜或凡士林或 urea cream (10%) 至全身一天兩次或多次依需要 o  使用局部止癢劑 ( CB strong ointment 需要時用, 或 pramoxine 1%或 doxepin 5% cream q.i.d.) o  敷冰塊或擦乳液 o  給口服 antihistamines, g-aminobutyric acid agonists (gabapentin or pregabalin), aprepitant or doxepin o  如失眠，可給有鎮靜作用 antihistamines 。

Paronychia 甲溝炎 ¨	¨  1 級︰甲溝床水腫或紅斑，角質層被破壞。	o  續用 EGFR-TKI 維持劑量，不良反應可能很快升至2級。 o  局部必使用 ultrapotent steroids 或 antiseptics or antibiotics or topical anti-inflammatory agents 。 o  溫水浸泡會有幫助 o  轉至皮膚科醫師進行進一步評估處理,包括使用 potassium permanganate 預防式浸泡
	¨ 2級: 需局部處理; 口服 : 如 antibiotic, antifungal, or antiviral); 甲溝床水腫或紅斑且疼痛; 與分泌或指甲與指甲板分離有關; 工具性日常生活活動受限.	o  續用 EGFR-TKI 維持原劑量 o  開始治療, 包括口服 doxycycline, minocycline, or cephalexin o  局部必須使用 antibiotics and/or antiseptics o  如長出肉芽組織，Apply silver nitrate 20% weekly or 冷凍治療 ( cryotherapy)或其他化學/電燒療法。
	¨ 3 級: 外科介入或使用針劑抗生素; 自理日常生活活動受限	o  停止 EGFR-TKI 治療。副作用恢復至2級以下，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔。若沒改善，轉診至皮膚科。 o  拭膿，進行細菌培養，投以口服 cephalexin, doxycycline, or minocycline. o  如有cellulitis ，給予靜脈注射抗生素 o  續用 topical antibiotics and/or antiseptics o  如長出肉芽組織，Apply silver nitrate 20% weekly or 冷凍治療 ( cryotherapy)或其他化學/電燒療法。 o  考慮拔指甲

Stomatitis and mucositis 粘膜炎 ¨	¨  1級: 口腔紅斑	¨ 續用 EGFR-TKI 維持原劑量 ¨ Apply 0.9% saline or sodium bicarbonate 漱口 ¨用非酒精性或 antiseptic 漱口 (chlorhexidine or betadine mouthwash) ¨ Apply topical anesthetics, mucosal coating agents, and/or benzydamine HCI用於緩解疼痛 ¨ 預防 fungal, viral, and/or bacterial 感染 ¨ 用局部或全身性antimicrobials 治療感染 ¨ 如無感染，如有需要，可用局部steroids
	¨ 2 級: 片狀潰瘍或假膜性seudomembranes.
	¨ 3 級: 融合性潰瘍或假膜性pseudomembranes 潰瘍;輕微外傷出血。	¨ 停止 EGFR-TKI 治療。副作用恢復至2級以下(grade≤2)，再開始使用時EGFR-TKI，可再使用原劑量，或減量或延長給藥間隔。 ¨ 局部使用 anesthetics, mucosal coating agents, and/or benzydamine HCI 用於緩解疼痛 ¨ 用局部或全身性antimicrobials 治療感染，考慮專科醫師建議 ¨ 明智使用 topical steroids
	¨ 4 級: 組織壞死; 明顯自發性出血; 危及生命	¨ EGFR-TKI 馬上停用 ¨ 轉至專科醫師評估 (考慮可能 Stevens Johnson syndrome) ¨ 馬上住院. 給予適當止痛與營養支持 ¨ 完全康復後，經小心評估後，才能重新再給 EGFR-TKI ¨ 明智使用 topical steroids

2^nd part 可以選擇的藥物 

Topical steroids ¨ hydrocortisone acetate 1% (吉舒乳膏 Hydrocortisone Cream 10gm) ¨ hydrocortisone acetate 1% (皮質醇軟膏 Cort. S. Ointment 50gm) ¨ betamethasone valerate 0.06% (臨得隆乳膏 Rinderon-V Cream 5gm)	Oral antibiotic ¨ minocycline 100 mg q.d. to b.i.d (伯力黴素 Borymycin Capsule) ¨ doxycycline 100 mg q.d. to b.i.d
	Antihistamines ¨ levocetirizine (驅異樂 Xyzal Tablet 5mg q.d)  ¨ Fexofenadine (艾來 Allegra Tablet 60 mg b.i.d)
Topical calcineurin inhibitors ¨ tacrolimus 0.1% ointment b.i.d. (普特皮軟膏 Protopic ointment 5gm, 10gm, 30gm) ¨ pimecrolimus 1% cream b.i.d. (醫立妥乳膏 Elidel cream 10gm, 15gm, 30gm)	Topical antipruritics ¨ CB strong ointment q.i.d (強力施美 5gm) ¨ pramoxine 1% q.i.d. (敏膚淨乳膏 hydroxine 15gm (+hydrocortisone 2.5%)) ¨ doxepin 5% cream q.i.d.
Topical antibiotics ¨ clindamycin 1-2% (Taiwan gel only) ¨ metronidazole 1% (Taiwan gel only) ¨ tetracycline 1% (鹽酸四環素眼藥膏 Tetracycline HCl Oph Ointment 5gm) ¨ fusidic acid 2% (膚即淨乳膏 Fucidin Cream 5gm)	Potent or ultrapotent topical steroids: ¨ fluocinonide 0.05% cream (妥膚淨親水軟膏 Topsym Cream 5gm) ¨ desoximetasone 0.25% (拭皮爽軟膏 Esperson ointment 5gm, 10gm) ¨ betamethasone valerate 0.1 % ¨ clobetasol propionate 0.05 % ointment (戴摩膚軟膏 Dermovate Ointment 25gm)

作者:方麗華資深臨床藥師、陳曉藥師

Reference : 
Chu, C., Chen, K., Wen-Cheng Chang, J., Wei, Y., Lee, C. and Wang, W. (2017). Taiwanese Dermatological Association consensus for the prevention and management of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-related skin toxicities. Journal of the Formosan Medical Association.