2018年8月17日

癌症標靶藥物治療大分類Target therapy classification (一 )單株抗體命名篇

                                   作者  方麗華臨床藥師 

在各國的通力合作下,西元2000年,在各國的通力合作下,完成了人類基因的定序草圖,而接續類基因圖譜的解碼,也將疾病的治療由化學進入分子時代,分子的時代也等同信息時代的來臨,也終於等到標靶藥物的上市。第一個標靶藥物出現於2000年的Glivec,它終結了慢性骨髓白血病的骨髓移植,骨髓幹細胞移植是當時唯一可治癒的方法。但Glivec 好處是沒有移植死亡的風險,缺點是需要終生服藥。標靶的作用點都在癌細胞的信息傳遞上,卻無法根除身體內造成癌細胞的原始基因,原則上只能延長生命的存活。當某一個信息被阻斷後,癌細胞也會另尋求存活之路,走另外一條信息傳遞路線。所以各類的標靶藥物用過一段時間後,就會發生抗藥性,於是藥廠也就源源不絕開發不同世代的藥物。標靶藥物可先粗分為兩大類,大分子的單株抗體作用於細胞表面與各式各樣細胞內訊息傳遞小分子,用於阻斷細胞外與細胞內的訊息傳導。

 

癌細胞的發生是來自及DNA結構上的改變造成基因得突變,例如核苷酸的取代(substitution),插入(insertion),和刪除(deletion)

👯     原癌基因(proto-oncogene): 是細胞內廣泛存在的一類基因,其表達產物是控制細胞生長、分化和信息傳遞的正常組成,但在某些條件下,如病毒感染、化學致癌物或輻射造成原癌基因在數量、結構或位置發生異常而轉變成癌基因。原癌基因的活化的機轉有四。原癌基因 HER-2/NeuRASMYCSRCTelomerase(端粒酶)BCL-2EGFR

 

1.  突變引發蛋白結構與功能變化。如Ras是很重要的原癌基因,但單一核苷酸突變(single nucleotide change glycine-> proline )就將原癌基因變成致癌基因。

2.  基因擴增導致拷貝數增加。如HER2過多表現的乳癌  

3.  染色體易位使癌基因轉錄增加或表達蛋白結構異常。如Bcr-AblNTRK

4.  病毒基因插入成為啟動子,誘導癌基因的轉錄增加。如C-myc

 

👯 抑癌基因(p53視網膜母細胞瘤基因(Rb)APCBRCA))失掉主要活性

1.  突變導致蛋白功能失活。如APC基因有2843胺基酸,80%以上的腸癌的病人,有此基因突變。(Wnt-B-catenin) 

2.  基因缺失如 CDKN2A cycline-dependent kinase inhibitor抑制細胞週期、P53是最早發現的腫瘤抑制基因所編碼的蛋白之一。 p53蛋白能調節細胞週期,促使細胞出現凋亡或細胞衰老(cell senescence)等現象,從而避免細胞癌變發生。 p53蛋白能保持基因組的穩定性,避免或減少突變的發生。因此被稱為基因組守護者。

3.  表現遺傳修飾異常。如DNA內的組織蛋白 Histone, 表觀遺傳上的DNA methylation

4.  雜合性缺失 。(Loss of Heterozygosity in BRCA1 and BRCA2 Genes )

 

由於基因組不穩定,造成了致癌基因(oncogene)的活化與抑癌基因(tumor suppressor gene)被抑制,而啟動了癌症的發生。而癌細胞基因組不穩定的特性或基因突變,也被廣泛應用於抗癌治療中。

另外是基因錯位互換造成基因融合,產生的的融合蛋白引發癌細胞不斷增生如慢性骨髓白血病的Bcr-AblEML4-ALK 融合基因有關非小細胞肺癌、NTRK (Neurotrophic tropomyosin receptor kinase) 基因融合造成的各類的罕見癌症。

 許多人有錯誤的觀念,認為標靶是安全的。這是錯誤觀點,每一種標靶藥物都有其副作用。都需要小心監測與副作用也有個別的處理方法。

  目前除了化療藥物有機會根絕癌症,但屬標靶藥物內的免疫藥物也漸有這種態勢,但需要長期服藥,一旦有了抗藥性,就需要換藥。所以慢性骨髓白血病、肺癌EGFRALK 都有不斷迭代藥品出現。

  首先先簡略介紹標靶藥物的獨特命名方式。(Hum Antibodies. 2019; 27(1): 3751.Published online 2018 Dec 3. Prepublished online 2018 Jul 23. )

Monoclonal antibodies (單株抗體)會以人源化的程度與靶點來命名

人源化程度

-xi-

嵌合

-xizu-

嵌合-人源化

-zu-

人源化

-u-

全人類

標靶點

-b/ba/bac

細菌感染 ibalizumab (ANTIRETROVIRAL) , Raxibacumab

-am(i)

Serum amyloidosis protein

-ci/c-

心血管, 全身循環 Alirocumab (降血脂,全人) Idarucizumab (reversal of dabigatran ), bevacizumab, caplacizumab (anti-Von willebrand factor), Ramucirumab

-f(u)/fung-

真菌感染

-gros-

Skeletal muscle mass related growth factor/receptor

-ki-

白介素 canakinumab (interleukin 1), Guselkumab (intreleukin-23治療乾癬), Ixekizumab (interleukin 17A) , Risankizumab (interleukin-23), Secukinumab (interleukin 17A) :  ankylosing spondylitis, psoriasis),Tildrakizumab (interleukin-23), Ustekinumab ( interleukin 12 and interleukin 23, psoriatic arthritis) 

-le/les-

炎症病變 : alemtuzumab  (炎症病變腫瘤人源化)

-li/l-

免疫調解 : adalimumab (TMF), basilixumab, Belimumab, Brodalumab (IL-17receptor), daclizumab (interleukine 2) , Dupilumab (interleukin-4)receptor , Eculizumab (complement inhibitor), Golimumab (TNF), infliximab (TNF), Lanadelumab (kallikrein),Ocrelizumab (CD20), Ravulizumab (complement inhibitor), Sarilumab (interleukin 6 receptor), Vedolizumab (selective adhesion-molecule), nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab, Durvalumab, Ipilimumab,           

-ne/n-

神經系統

-so/os/s

骨科 : Denosumab, 

-tox/toxa-

毒素 Bezlotoxumab (clostridioides ), Obiltoxaximab (anthrax)  解毒劑

-tu/t-

腫瘤 rituximab (CD20),cetuximab (EGFR), ofatumumab, teprotumumab (thyroid Ca), blinatumomab (CD/19/CD3), daratumumab (CD38), Elotuzumab (SLAM-7), Dinutuximab (GD2), Gemtuzumab, ibrutumomab ( CD20-zevalin Y-90), Inotuzumab (CD22), Sacituzumab (Trop-2)     

-vi/v-

病毒 palivizumab (RSV),

例外

Ranibizumab (AMD) 相關性黃斑部退化 (agerelated macular degeneration, AMD


綠色部分指單株抗體癌症標靶治療藥物

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